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Neurociencias: los ciclos circadianos y el infarto cerebral

Autor: Felipe Tapia CINV

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo. La OMS las señala como “las mayores asesinas a nivel mundial”, ya que costaron la vida a cerca de 15,2 millones de personas en el 2016. La situación en Chile es similar, en el año 2018, la principal causa de muerte fue la enfermedad cardiovascular, con un total de 16 mil fallecimientos. Las dos principales enfermedades cardiovasculares son el infarto agudo al miocardio y el accidente cerebrovascular isquémico (ACV). Ambas corresponden a lo que se llama enfermedades isquémicas, en las cuales una obstrucción de una arteria impide la llegada de sangre a una parte de un órgano. En el caso del ACV la obstrucción se produce en una arteria cerebral, comúnmente debido a una trombosis, que es la formación de un coágulo dentro de la arteria.

Uno de los principales factores que determinan el pronóstico de una persona que sufre un ACV es el tiempo desde el inicio de la obstrucción hasta que se realiza algún tratamiento para reiniciar el flujo de sangre. Como se dice en el ámbito médico, “el tiempo es cerebro”. Es por esto que es muy importante que una persona que sufre síntomas sugerentes de un ACV, como dificultad para hablar, caída de un lado de la cara o pérdida de fuerza de un brazo, acuda lo más rápidamente posible a un servicio de urgencia. Esta ventana temporal se produce porque el daño que sufre el cerebro es progresivo, y el área del infarto se puede dividir en dos partes: una zona central, que corresponde a las neuronas directamente afectadas por la obstrucción, las que mueren rápidamente por la falta de oxígeno y nutrientes, y una zona periférica, llamada penumbra, en la cual la disminución del riegue sanguíneo es parcial y las neuronas pueden sobrevivir si el flujo de sangre se restablece a tiempo.

Es debido a esto que un tipo de terapia que ha sido de gran interés en la última década es el desarrollo de fármacos llamados neuroprotectores, cuyo objetivo es extender la ventana de sobrevida de las neuronas en la zona de penumbra y mejorar las probabilidades de su supervivencia, lo que se traduce en un mejor pronóstico funcional para la persona afectada.

El problema es que muchas de estas estrategias han sido probadas en modelos animales con éxito, pero cuando se intentan usar en humanos, no funcionan. Fue esta disyuntiva la que llevó a que un grupo de investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard, liderados por la Dra. Elga Esposito, se preguntara cuál es el factor que determina la diferencia en la efectividad de los neuroprotectores entre ambas especies.

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Ellos se enfocaron en algo que a primera vista podría resultar de poca importancia: el hecho de que los roedores son más activos durante la noche, al revés de lo que ocurre en humanos.

En general los tratamientos se prueban en humanos durante el período de actividad principal de nuestra especie, el día, pero se prueban durante el mismo período en roedores, el cual corresponde al tiempo en que estarían durmiendo. ¿Es posible que este sea uno de los factores que determine la falla en la extrapolación del tratamiento?

Para poner a prueba esta hipótesis, los investigadores utilizaron tres tratamientos neuroprotectores que han sido efectivos en roedores, pero no en humanos. Como modelo animal se usaron ratas y ratones a los cuales se les indujo un ACV mediante el bloqueo de una de sus arterias cerebrales.

Cuando cualquiera de los tres tratamientos se aplicó durante el día a los animales, estos mostraron ser efectivos, disminuyendo el área total del infarto, pero, interesantemente, cuando el mismo tratamiento se aplicaba durante la noche, perdía su efectividad. Esto tiene sentido si pensamos que el símil de la noche de los roedores sería el día en el caso de los humanos, período en que el tratamiento no fue efectivo para estos últimos.

Esto a su vez hace surgir la pregunta: ¿cuál es la diferencia entre la zona de penumbra durante el día y la noche que determina la diferencia de efectividad? Para estudiar la zona de penumbra los investigadores usaron una técnica llamada imagenología de moteado láser (o LSI por sus siglas en inglés, laser speckle imaging), en la cual se utiliza un láser especial que se dispersa al chocar con los glóbulos rojos, dispersión que genera un patrón moteado de interferencia en un sensor, lo que indica la velocidad del movimiento de los glóbulos rojos, y, por lo tanto, el flujo de sangre en la zona donde se aplica el láser.

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Al utilizar esta técnica en los cerebros de los animales con ACV inducido observaron que, si bien la zona infartada era mayor cuando el infarto se producía durante la noche, la zona de penumbra era más pequeña y el crecimiento del área infartada era más lento. Esto indica que cuando el infarto ocurre durante la noche (que es el período activo de los ratones), la zona central de infarto es mayor, y la zona de penumbra, la que se pretende salvar con el uso de los neuroprotectores, es de menor tamaño y menos activa. En otras palabras, la cantidad de células que pueden ser salvadas es menor, lo que indicaría por qué los neuroprotectores son poco efectivos. Esta etapa sería equivalente al día en los humanos, periodo en que se prueban estos fármacos durante los estudios clínicos, lo que explicaría por qué no tienen efecto.

Para confirmar en mayor detalle si son los ritmos circadianos los responsables de esta diferencia, los investigadores midieron la actividad de los genes encargados de mantener estos ciclos dentro de las células cerebrales. Al realizar estas mediciones en neuronas extraídas de cerebros de ratones y cultivadas en placas, encontraron que los genes circadianos se encuentran activos y que funcionan de forma inversa a los de los humanos. Al modificar su actividad utilizando fármacos en el mismo cultivo de neuronas, encontraron que los mecanismos que producen la muerte de las células en la zona de penumbra eran menos activos durante la noche. Esto indica que serían estos mecanismos los blancos de los neuroprotectores y, al estar menos activos, generan la disminución del efecto.

Estos resultados muestran un sorprendente fenómeno: la severidad de un ACV y la efectividad de las terapias farmacológicas están vinculadas al momento del día en que ocurre. Y aunque por ahora este efecto del ciclo circadiano está confirmado solo en animales, es probable que un mecanismo similar exista en humanos, ya que estudios poblacionales en humanos señalan que los infartos cerebrales son más frecuentes, por ejemplo, a primera hora de la mañana y después de los cambios de hora entre invierno y verano.

La aplicación de este conocimiento sería de mucha utilidad en la medicina actual. Ciertamente no se puede controlar el momento del día en que se produce un ACV, pero sí sería posible usar esta información como base para ajustar las terapias a utilizar en los pacientes según el momento del día en que se estén administrando.

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Además, estos datos muestran una diferencia fundamental entre los modelos animales y los pacientes humanos, lo que no significa que los modelos no sean de utilidad, sino que, a partir de ahora, los científicos deben tener en cuenta la diferencia en sus patrones de actividad al diseñar los estudios de posibles nuevos fármacos y tratamientos. Los autores también son cautos al señalar que este factor es solo uno de muchos otros, como la edad y la presencia de otras enfermedades, que pueden estar determinando estas diferencias entre especies.

Finalmente, este estudio nos lleva a preguntarnos hasta qué punto los ciclos circadianos tienen efectos sobre esta y otras enfermedades, y qué problemas pueden traer situaciones como el trabajo nocturno, los cambios de hora y los viajes de largas distancias sobre nuestra salud y la efectividad de las terapias médicas.

Tratamientos probados en el estudio
Hiperoxia normobárica: Corresponde a la administración de niveles altos de oxígeno a presión normal, en contraste con el tratamiento hiperbárico que es a alta presión. El objetivo es aumentar la cantidad de oxígeno en la sangre, lo que a su vez aumenta la cantidad que llega a la zona de penumbra y ayuda a las neuronas a sobrevivir.

αPBN: Uno de los mecanismos de muerte neuronal en la zona de penumbra es el estrés oxidativo, producido por un aumento en la producción de radicales libres de oxígeno, los que dañan directamente a otras moléculas como proteínas y el ADN dentro de las células. αPBN es una molécula que captura radicales libres y disminuye su producción, para evitar así el daño que producen a las neuronas.

MK801: Otro mecanismo de muerte celular en la zona de penumbra es la excitotoxicidad, que consiste en un aumento en la producción de sustancias excitatorias, provocando una sobreestimulación de las neuronas, lo que finalmente lleva a la acumulación de sustancias dañinas dentro de las células. MK801 bloquea una de las señales excitatorias principales, la que se produce a través de un grupo de receptores llamados NMDA, protegiendo de esta forma a las neuronas de la excitotoxicidad.

Enlace del artículo: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2348-z

*Este artículo surge del convenio con el Centro Interdisciplinario de Neurociencia de la Universidad de Valparaíso

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