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Un fármaco para el cáncer de mama usado en mujeres jóvenes y mayores causa infertilidad

Autor: Administrador

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Un medicamento utilizado para tratar pacientes con cáncer de mama daña la reserva de óvulos inmaduros en los ovarios de los ratones. Lo han visto investigadores australianos y lo presentan en un trabajo que se publica en « Human Reproduction» en el que se advierten que olaparib se está utilizando para tratar a mujeres jóvenes y mayores con cáncer de mama con mutaciones en los genes BRCA1 / 2 sin conocer sus efectos sobre la fertilidad.

La investigación, realizada en ratones, muestra que olaparib destruye una proporción significativa (36%) de los óvulos inmaduros que están contenidos en estructuras llamadas folículos primordiales.

Cada mujer nace con un número finito de folículos en sus ovarios y durante su vida reproductiva, algunos de los óvulos (u ovocitos) comenzarán a crecer hasta la etapa en que se liberan de los ovarios y pueden ser fertilizados por los espermatozoides. Por lo tanto, una reducción en la reserva de folículos a través del daño causado por el tratamiento del cáncer tiene el potencial de afectar la fertilidad de una mujer.

Olaparib no se ha utilizado en mujeres jóvenes el tiempo suficiente para ver cómo afecta su fertilidad, por lo que este estudio en ratones es una indicación importante de sus efectos.

«Aunque existen diferencias entre especies, como la cantidad de óvulos ovulados en un ciclo menstrual, hay muchas importantes similitudes que hacen del ratón un modelo excelente para estudiar el ovario humano: el almacenamiento de folículos primordiales y los procesos de activación, crecimiento y ovulación son todos iguales», señala la primera autora del estudio, Amy Winship, de la Universidad de Monash (Australia).

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Olaparib no se ha utilizado en mujeres jóvenes el tiempo suficiente para ver cómo afecta su fertilidad, por lo que este estudio en ratones es una indicación importante de sus efectos

La experta denuncia que, con mucha frecuencia, «se obvia la fertilidad en muchas pruebas de seguridad en estudios preclínicos en modelos animales y también en ensayos clínicos en humanos para los nuevos medicamentos contra el cáncer. Pero sabemos que esta es una preocupación importante y válida de pacientes jóvenes y supervivientes de cáncer, especialmente debido a que las tasas de supervivencia de muchos cánceres están mejorando». Este trabajo muestra, por primera vez, que «olaparib es perjudicial para los óvulos inmaduros almacenados en los ovarios que darán lugar a los óvulos maduros necesarios para mantener la fertilidad y los niveles hormonales normales».

En los huevos primordiales normales de ratón (teñidos de verde), nunca detectamos daños en el ADN. Pero, además de matar los huevos primordiales, el olaparib causa daño en el ADN de algunos huevos que sobreviven, lo que sugiere que morirán pronto o que serán de muy mala calidad para dar a luz a un bebé sano.
En los huevos primordiales normales de ratón (teñidos de verde), nunca detectamos daños en el ADN. Pero, además de matar los huevos primordiales, el olaparib causa daño en el ADN de algunos huevos que sobreviven, lo que sugiere que morirán pronto o que serán de muy mala calidad para dar a luz a un bebé sano. – Human Reproduction

Olaparib inhibe la reparación del ADN al bloquear la acción de una familia de enzimas llamadas poli (ADP-ribosa) polimerasa o PARP, por lo que el medicamento se usa para evitar que las células cancerosas se reparen y continúen replicándose y creciendo. En 2018, olaparib fue aprobado para su uso en mujeres con cáncer de mama BRCA1 / 2 que se había diseminado (metastatizado) a otras partes del cuerpo. El ensayo controlado aleatorio OlympiA está investigando actualmente su uso en mujeres con cáncer de mama BRCA1 / 2 temprano y potencialmente curable que aún no ha hecho metástasis. Muchas son mujeres jóvenes que aún no han comenzado o completado una familia.

Los investigadores administraron a los ratones una dosis única de quimioterapia (ciclofosfamida, doxorrubicina, carboplatino o paclitaxel) o un placebo, seguida de una dosis diaria de olaparib o un placebo durante los próximos 28 días. Posteriormente, los ratones fueron sacrificados y los investigadores contaron la cantidad de folículos primordiales y folículos en crecimiento en los ovarios. También contaron el número de restos de folículos, en los que los óvulos habían sido destruidos.

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«Descubrimos que olaparib redujo significativamente los folículos primordiales en un 36% en comparación con los ovarios de ratones que no habían recibido el medicamento», señala Winship. «Detectamos una acumulación significativa de restos de folículo primordial en ratones que recibieron olaparib, mientras que estos rara vez se detectaron en los ovarios de los ratones no tratados, lo que indica que es probable que olaparib destruya óvulos inmaduros. Olaparib no afectó el crecimiento de óvulos y folículos o los niveles hormonales».

La investigadora explica que sin medicamento mata los huevos en crecimiento, «la ovulación y la fertilidad pueden verse afectadas temporalmente, pero se pueden activar más huevos de la reserva primordial inmadura y la ovulación se reanudará normalmente. Sin embargo, si se matan los huevos primordiales, esto es más grave», ya que «puede conducir a la infertilidad completa y la menopausia precoz una vez que se agoten las existencias. Hemos demostrado por primera vez que olaparib mata los óvulos y los folículos primordiales, pero no los que crecen».

Dado que las medidas directas del número de folículos primordiales no son posibles en las mujeres, nuestros datos tienen importantes implicaciones clínicas

En su trabajo, los investigadores concluyen: «Dado que las medidas directas del número de folículos primordiales no son posibles en las mujeres, nuestros datos tienen importantes implicaciones clínicas. Las pacientes con cáncer pueden presentar clínicamente ciclos menstruales regulares y concentraciones séricas de AMH dentro del rango normal después del tratamiento con olaparib, pero, sin saberlo, tienen una reserva ovárica significativamente reducida de folículos primordiales. La reserva ovárica disminuida conduce a infertilidad y menopausia prematura».

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La hormona antimulleriana (AMH) se usa a menudo para evaluar la reserva de folículos en el ovario de una mujer, pero los niveles de AMH no se vieron afectados por olaparib, lo que podría conducir a una falsa sensación de tranquilidad entre las mujeres y sus médicos especialistas en fertilidad.

Si en el futuro olaparib y medicamentos similares pueden ser aprobados para su uso en mujeres jóvenes, con la intención de curar la enfermedad, se debe aconsejar la preservación de la fertilidad

Kelly-Anne Phillips, oncóloga médica en el Centro de Cáncer Peter MacCallum (Australia), y autora del artículo comenta que, aunque el ensayo OlympiA de olaparib incluye a mujeres más jóvenes con cáncer de mama temprano, en la actualidad el medicamento está aprobado solo para su uso en mujeres con cáncer de mama metastásico para quienes la preservación de la fertilidad no es apropiada. Sin embargo, continúa, «si en el futuro olaparib y medicamentos similares pueden ser aprobados para su uso en mujeres jóvenes, con la intención de curar la enfermedad, se debe aconsejar la preservación de la fertilidad». [La preservación de la fertilidad puede incluir la extracción y congelación del tejido ovárico, folículos u óvulos maduros antes del tratamiento con quimioterapia, olaparib u otros tratamientos contra el cáncer que tienen el potencial de dañar los ovarios y los óvulos].

Y concluye: «Por lo tanto, es muy importante comprender sus efectos sobre la función ovárica y alentamos a los investigadores a considerar la medición de los ovarios, función y fertilidad en futuros ensayos clínicos para que tengamos datos de humanos para respaldar o refutar los hallazgos de nuestro estudio en ratones».

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